21 免疫再考（3）

第21回サイファイカフェSHE

ポスター

テーマ： シリーズ『免疫から哲学としての科学へ』を読む（３）

オーガニズム・レベルと生物界における免疫

日 時： 2025年7月9日（水）18：00 ～20：30

会 場：恵比寿カルフール B会議室

東京都渋谷区恵比寿4-6-1　恵比寿MFビルB1

参加費： 一般 1,500円、学生 500円（コーヒー / 紅茶が付きます）

会の内容 

『免疫から哲学としての科学へ』を読むシリーズの第３回目は、第３章「オーガニズム・レベルにおける免疫システム」と第4章「生物界に遍在する免疫システム」を読む予定です。高度に分化した生物における免疫システムを詳しく見た後、生物界全体に視界を広げて免疫という現象の意味を考えます。免疫とは何なのかについて興味をお持ちの方の参加をお待ちしております。以下のテクストをお読みいただいてから参加されると、免疫に対する理解が深まると思います。

テクスト： 矢倉英隆『免疫から哲学としての科学へ』第３章、第４章（みすず書房、2023）

参加予定者には、あらかじめ資料をお送りします。

参加を希望される方は、she.yakura@gmail.com までお知らせいただければ幸いです。

 

なお、このシリーズ最終回の次回は以下の要領で開催予定です。

 2025年11月14日（金）第22回サイファイカフェSHE： 免疫の形而上学

よろしくお願いいたします。

会のまとめ 

まず、お忙しい中、また猛暑の中、第21回サイファイカフェSHEにお集まりいただいた皆様に感謝したい。お陰様で充実した議論ができたのではないだろうか。今回は、拙著『免疫から哲学としての科学へ』を読む３回目の試みで、免疫という現象を広く見渡し、考え直す会となった。具体的には、前回積み残した第２章の最後の節「オーガニズムとは」から始めて、第３章「オーガニズムレベルの免疫システム」、さらに第４章の生物界における免疫システムを概観するところまで読み進むことができた。

「オーガニズム」という言葉は研究分野によってその意味するところが異なり、広く受け入れられる定義が存在しないという問題があった。また、「生物学的個体」という概念との関連で論じられることがあり、進化論との関連で「自然選択の単位」と同一視されることもあった。その場合、いわゆるオーガニズムとは見えない遺伝子や細胞、群や種などもそこに含まれることになる。この見方に対する修正として、例えば生理学や免疫学の立場から「オーガニズムとは、異質な構成要素から構成され、局所的には強い生化学的相互作用によって結び付けられ、全体的には絶えず繰り返される免疫システムの相互作用によって制御される、機能的に統合された一つの全体である」という定義の提案も出されている。しかし、コンセンサスに至る定義はないというのが現状ではないだろうか。

微生物との共生という視点からオーガニズムを考える時、重要な概念として「ホロバイオント」が挙げられる。これは宿主とそれに関連するすべての微生物を含む生態学的ユニットで、細胞内共生説を提唱したリン・マーギュリス（1938-2011）により提唱された。ホロバイオントに関連する理論として、「ホロゲノム進化論」がイラーナ・ジルバー・ローゼンバーグとユージン・ローゼンバーグ（1935-）により提唱されている。これは、ホロバイオントとその遺伝情報（ホロゲノム）が自然選択の単位になるという理論で、共生菌は代を超えて伝番されることが条件となるが、この条件が満たされていないと批判する人もいる。

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第３章では、いわゆるオーガニズムのレベルにおける免疫について、特にヒトとマウスにおける研究成果を振り返っている。そこで浮き彫りにされることは、システムと言われるものの問題点である。

まず、免疫システム内のサブシステムとも言える自然免疫と獲得免疫との間の境界が不明瞭になってきたことが挙げられる。自然免疫は、早い免疫反応をするが、抗原特異性も免疫記憶もないとされ、獲得免疫は反応に時間はかかるものの抗原特異性や記憶を持っているとされてきた。しかし、最近の研究成果によると、自然免疫を担う細胞にも特異性や免疫記憶があり、免疫記憶はヒストンのメチル化などのエピジェネティックな変化によることが示唆されている。

このことに関連して、ミハイ・ネティア（1968-）らが提唱している「訓練免疫」あるいは「自然免疫記憶」と呼ばれる現象が紹介された。これは、自然免疫の細胞がエピジェネティックな変化を起こし、その記憶を将来の非特異的な交差防御に生かす免疫のことである。つまり、Aという病原体で免疫した時に、AだけではなくBやCという病原体にも抵抗性を示すという特徴を持っている。

他方、獲得免疫を担う細胞にも自然免疫の特徴を持つものが存在する。例えば、T細胞とNK細胞の特徴を持つNKT細胞や、粘膜関連インバリアントT（MAIT）細胞などは、普通のT細胞より素早く反応し自然免疫的である。さらに、効果的な免疫反応を始動するためには、自然免疫と獲得免疫が適切に連携しなければならないことも明らかにされている。

次に問題になるのは、生体内における他のシステム（特に神経系、内分泌系など）との関係である。ここでは、免疫システムと神経系との関連に重点を置いて議論されている。最初期の研究として、石神亨（1857-1919）による結核患者における精神状態と免疫能との相関を示すものがある。1919年の発表である。1926年には、イワン・パブロフ（1849-1936）の条件反射を用いたパスツール研究所のセルゲイ・メタルコフ（1870-1946）による研究が発表された。この研究では、無条件刺激として病原体の腹腔内投与、条件刺激として局所の物理的刺激を用い、病原体なしの状態で皮膚などを刺激すると腹腔内に炎症反応が誘導されることを示した。神経免疫連合学習の源にあるとされる研究である。メタルニコフは「動物を免疫するということは、細胞の感受性をコントロールする神経の中枢を免疫することである」という現代にまで響く言葉を残している。

1975年、ロバート・エイダー（1932-2011）らはパブロフのシステムで、無条件刺激として免疫抑制剤、条件刺激としてサッカリンを用いて抗体産生を調べたところ、サッカリンだけで免疫反応を抑制できることを示した。エイダーは1980年に「精神神経（内分泌）免疫学」という領域を提唱した。そのメッセージは、内外のストレスから身を守るためには免疫システムだけでは不十分で、神経系や内分泌系などの構成要素と総合作用する必要があるというものである。

神経系と免疫システムとの対話の例として、「炎症性反射」というメカニズムがある。これは、末梢組織に炎症が起こるとその情報を中枢に伝達する求心性神経と、炎症を抑制するシグナルを伝達する遠心性神経が作動して反射的に炎症を抑制するというもので、迷走神経がその役割を担っている。また、腹部の炎症で大脳の特定部位のニューロンが活性化され、炎症回復後にそのニューロンを再刺激すると末梢に炎症が起こるという報告もある。これは末梢の免疫反応の情報が大脳に記憶され、それを引き出すことができることを示唆している。もしこのような実験事実が蓄積されるとすれば、脳の特定部分が末梢における免疫反応をコントロールしていることになる。このような免疫の神経支配を「免疫ホムンクルス」と命名する人もいる。今後の進展が俟たれる研究領域である。

第３章、第３節のタイトルは「情報感知システムとしての免疫」で、免疫システムを感覚器として捉えてはどうかという見方を振り返っている。免疫細胞による神経伝達物質の産生や免疫細胞表面の受容体による神経系の情報の受容、あるいは組織に分布する神経への影響や精神状態による免疫反応への影響などが明らかにされている。これらを背景に、アラバマ大学のジェームズ・ブラロックは、1984年に感覚器としての免疫システムというアイディアを発表。さらに2005年には、我々が持っている五感では捉えられない情報を検出する第六感としての免疫システムという考えを提出している。ただ、すでに第六感として固有受容感覚（体の位置や動きを無意識の内に認識する proprioception）が適用されているので、2018年にジョナサン・キプニスが「第七感としての免疫システム」と訂正し、免疫システムの役割は微生物を感知して、その情報を神経系に伝達することであるとした。この考えは、先に引用したセルゲイ・メタルニコフの言葉と非常に良く重なる。

2017年、ヴェイガ・フェルナンデスらは、免疫システムというものは内外の生態系からの情報を受容・統合して反応することにより、生体のホメオスタシスを維持しているという「センサー免疫システム理論」を発表した。その上で、この過程に関与しているのが「神経免疫細胞ユニット」（NICU）であるとした。具体的には、リンパ器官、脂肪組織、粘膜などの特定の部位に神経細胞と免疫細胞が共存し、造血、器官形成、炎症、組織の修復、熱発生などの生理的過程を統合的に制御している。

このように現在考えられているシステム間の連携が明らかにされてくると、免疫という機能はネットワークを構成する生体全体によって担われ、ホメオスタシス維持に関わっているという図が浮かび上がってくる。この章のエピグラフとして取り上げたクロード・ベルナール（1813-1878）の「システムというものは自然のなかにはなく、人間の精神のなかにしかない」という言葉が改めて迫ってくる。同時に、全体論的な見方の再検討が必要になることを我々に教えているようである。

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第３章、第４節では、内部環境とホメオスタシスを再考している。ホメオスタシスという言葉は特に説明もなくこれまで使ってきたが、この概念のもとにはクロード・ベルナールの「内部環境」（milieu intérieur）がある。ベルナールはその著『動物と植物に共通する生命現象に関する講義』（1878）の第二講「生の三形態」において、「潜在的な生」（化学的要求性が低く、生命活動が止まったように見える）、すべての植物とほとんどの動物が当てはまる「変動し依存する生」、そして内部環境を持っているために可能な「自由で自立した安定した生」があり、それは外部環境とのバランス（闘争）によって決まるとしている。

内部環境とは、体内の液性成分（血液、リンパ液、間質液）が細胞や臓器を浸し、外部環境から護る環境を構成している。この内部環境の「固定性」（fixité）こそが、自由で自立した安定性の中にある生を保証しているとした。ここで言う安定性はある幅を持ったものが想定されていたにもかかわらず、サーモスタットのような厳密な制御を想起される固定性という言葉が使われたことで、後の展開に影響を与えた可能性がある。

内部環境を「ホメオスタシス」（homeostasis）という概念に発展させたのが、アメリカの生理学者ウォルター・キャノン（1871-1945）である。ホメオスタシスは、生物に特有の、多くの臓器が協調して定常状態を維持する生理反応で、同一性を表す「homo」ではなく、類似性を表す「homeo」を使っているにもかかわらず、制御が固定的であると解釈された。そのため、実際には動的な制御が行われていることを強調する新たな概念が提出された。その代表例がピーター・スターリング（1940-）が提唱した「アロスタシス」である。この特徴は、（１）環境や社会的影響により、すべての生理的パラメータが変化する（２）このような外界の変化（ストレス）に対応する能力も問題にする（３）生体の処理能力を超えた場合には「アロスタシス過負荷」という病的状態になる（４）その調節には脳が関与するなどが挙げられている。

ここで見たような全体論的なホメオスタシスの視点は、古代ギリシアに始まる医学の歴史を貫くものである。現代の研究者が行っていることを見ても、各自が興味を持っている対象――遺伝子、分子、細胞、臓器、オーガニズムなど――に関するホメオスタティックな制御に関するものであると言っても過言ではないだろう。

この節の最後で、キャノンが書いている「生物学的恒常性と社会的恒常性」という論考から、生物学で明らかになった知見を社会問題に安易に援用することの問題点を指摘している。それは、哲学的省察なしに、意図的に、ある目的のために使われる危険性を含んでおり、我々は常に警戒しなければならないだろう。

第４章では視界を全生物界に広げ、そこにある免疫システムとされるものを検討している。今回は、細菌、植物、無脊椎動物、そして無顎類の免疫システムをカバーしている第１節から第３節まで読むことができた。以下、簡単にまとめておきたい。

細菌のCRISPR-Casシステムが獲得免疫に相当する機能を担っていることが明らかにされてから、まだ20年も経過していない。CRISPR-Casは、リピート配列（数十塩基）とスペーサー配列（外来DNA由来）が交互に並んだ繰り返し配列（CRISPR遺伝子座）と、近接して存在するDNA切断などを担う酵素であるCasタンパク（CRISPR関連タンパク）をコードする遺伝子座から構成されている。

その機能は、適応、発現、干渉という三段階に分けられる。適応は、侵入した遺伝子をCasタンパクが切断して、その断片がゲノムのスペーサー配列に組み込まれる過程で、抗原認識と免疫記憶の形成に当たる。発現段階ではCRISPR遺伝子座が転写され、第三段階の干渉においてCasタンパクとの複合体が侵入した外来遺伝子のところにガイドされ、記憶された配列と同一部位を切断する。これが二次反応であり、抗原の排除に当たる。これらは獲得免疫の特徴を具えている。興味深いことに、ここでも自己免疫とその抑制機構が存在していることが明らかにされている。

また1960～1970年代から自己・非自己の識別に関与していることが示唆されていた制限修飾系は、外来遺伝子にある認識部位を細菌の制限酵素は切断して侵入したDNAを破壊するが、自己にある認識部位は修飾（メチル化）されるため制限酵素は切断できないというものである。これは確かに自己・非自己の識別に関与しているため免疫システムとされ、抗原（侵入NDA）特異性や免疫記憶がないために自然免疫に相当するとされる。制限修飾系はCRISPR-Casと共同して効果的な防御をしているとされる点でも哺乳類の免疫と類似している。

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植物にも自然免疫に当たるメカニズムと特異的認識と記憶を担う獲得免疫に当たるものが存在する。まず自然免疫だが、細胞表面に存在するパターン認識受容体（PRR）が、微生物に特徴的な微生物関連分子パターン（MAMP）と結合してその情報を細胞内に伝達し、病原体を阻害する。これは「パターン誘導免疫」（PTI）と呼ばれる。さらに病原体がエフェクター（病原性因子）を細胞内に送り込むと、これに対応する「エフェクター誘導免疫」（ETI）が作動する。これは細胞内受容体（NLRと呼ばれる）が活性化されることによる「過敏感反応」で、実態はプログラムされた細胞死（アポトーシス）である。感染をその局所で阻止しているように見える。この反応は「全身獲得抵抗性」と呼ばれる植物全体に及ぶ免疫反応を誘導することになる。

植物の特異的認識メカニズムは非常に興味深い。20世紀半ばに、ハロルド・ヘンリー・フロー（1900-1991）が「遺伝子対遺伝子仮説」を提唱した。この仮説によれば、病気に抵抗性の遺伝子Ｒ（これは後に上記NLRと同一であることが判明する）と病原体の非病原力遺伝子avrが結合すれば抵抗性を示し、不適合であれば病気になるとした上で、多様な抵抗性遺伝子が植物には具わっていると想定した。しかし、Ｒ－avr の結合は見られないこともあり、Ｒ遺伝子数も数百から数千程度で、とてもすべての病原体に対応できないことが分かった。

そこで提出された一つの仮説が「ガード仮説」である。これは、抵抗性受容体（Ｒ＝ＮＬＲ）が病原体と直接結合するのではなく、病原体のエフェクターによって傷害された宿主タンパクを間接的に認識するという説で、少ない受容体で多くの病原体侵入を認識できるようになる。この仮説は、哺乳類において、免疫反応を起こす原因そのものではなく、その結果生じた傷害関連分子パターンDAMPを認識するとしたポリー・マッツィンガー（1947-）の危険理論と重なる。換言すれば、外敵そのもではなく、外敵が自己に残した傷跡を認識するというメカニズムで、実に示唆に富む。

先に述べた局所で起こった過敏感反応の後に見られる全身獲得抵抗性だが、この現象は局所の感染後に再チャレンジする見られる全身の抵抗性として、1961年にフランク・ロス（1911-1989）により発見された。この現象で興味深いのは、チャレンジ後に見られる抵抗性は、最初の病原体だけではなく幅広い病原体に対して認められ、時には代を超えることである。そのメカニズムとして、エピジェネティックな変化が想定されている。この現象も動物で見られる訓練免疫（自然免疫記憶）と重なり、思索を刺激する。

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ここで、無脊椎動物と無顎類の免疫システムについて概観しておきたい。古典的な見方を採れば、無脊椎動物に具わっているのは自然免疫で、獲得免疫はないとされてきた。しかし、以下に見るように、この見方を訂正しなければならない事実が蓄積している。まず、最古の多細胞動物とされる海綿動物だが、この段階でパターン認識受容体（PRR）が存在し、MAMPを認識している。このシステムはすべての動物で保存されている。さらに、種の違う海綿をバラバラにして混合しても凝集は起こらず、自己と非自己のアロ認識が行われていることが示唆されるだけではなく、免疫記憶も存在するという報告がある。

クラゲ、イソギンチャク、サンゴなどの刺胞動物においてもPRRによるMAMPやDAMPの認識が行われ、コロニー形成の際には組織適合性が重要になり、自己免疫や記憶も見られる。全動物の9割を占めるという節足動物において、抗微生物ペプチドなどによる液性免疫と種々の細胞が関与する細胞性免疫が見られ、両者が協同することにより有効な防御を行っている。さらに、致死量以下の病原体によるプライミングの後に致死量の病原体で感染させると抵抗性を示し、それが代を超えることもあるという。また、尾索動物のホヤにおいて、群体の融合や拒絶に関与する遺伝子「ホヤ組織適合因子」（BHF）が報告されている。

最後に、ヤツメウナギとヌタウナギが属する無顎類の免疫システムについて見ておきたい。マックス・クーパー（1933-）らのグループがこの動物の免疫について検討したところ、B細胞受容体、T細胞受容体、主要組織適合遺伝子複合体という獲得免疫を特徴づける遺伝子は発見できなかった。その代わり、多様性を生み出す「可変性リンパ球受容体」（VLR）と彼らが名づけた分子群が存在することを2004年に明らかにした。この受容体を発現している細胞には、Ｂ細胞、Ｔ細胞の特徴を持つものが存在し、免疫記憶も見られるようだが、そのメカニズムはこれからの研究に俟たなければならない。

これまで生物界の免疫システムを概観したが、その様態は大きく異なるものの、自然免疫、獲得免疫、免疫記憶というメカニズムが広く存在することが見えてきた。今回はここで時間切れとなったが、次回はこれらの科学的事実をもとにしてさらに広く思索を羽ばたかせることができればと考えている。

『免疫から哲学としての科学へ』読書会の最終回となる第22回サイファイカフェＳＨＥは、11月14日（金）の開催予定である。奮って参加していただければ幸いである。

（まとめ： 2025年7月18日）

参加者からのコメント 

◉ 「生命とは免疫システムが成功した一つのフェーズのことである」（ペーター・スローダイク）という資料の中に在った言葉が印象的でした。

自然の中で生命が発生し変動する環境の中で個体を維持するために免疫という巧みな仕組みが生じてきたことに驚かされます。多くの免疫研究からは、免疫が個体内部の他の仕組み（神経系や内分泌系）と連動して生命維持のために機能していること、さらには植物や細菌などの多くの生物にも免疫の機能が備わっていることなど、当然の帰結ともいえる事象が明らかにされつつあります。免疫学がこれまでの枠を乗り越えて生物学との連動へと拡がっているようにも感じられました。どの研究分野でも同じことが言えるのかもしれませんが、分野の枠を越えたりものことの定義や思考を拡げるためには、全体を捉える哲学的な思考と視点が必要であることを改めて思った次第です。

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